研究中證明細(xì)胞系平臺能夠模擬癌癥的遺傳異質(zhì)性和藥物響應(yīng)

       8月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell 在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)**創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）惠利健研究組、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李亦學(xué)研究組、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院張海斌研究組以及南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院施曉雷等合作的研究成果“A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers”。該研究公布了目前**的肝癌細(xì)胞模型庫LIMORE（Liver Cancer Model Repository）及最詳細(xì)的藥物基因組學(xué)，為肝癌特異性藥物基礎(chǔ)與臨床研究提供了戰(zhàn)略性的體外研究模型。

　　原發(fā)性肝癌異質(zhì)性顯著，耐藥性突出，預(yù)后不良。不同國家地區(qū)之間肝癌致病因素差異明顯，對肝癌的精準(zhǔn)治療帶來嚴(yán)重挑戰(zhàn)。全球每年超過50%的新增病例和死亡病例均發(fā)生在中國。因此科學(xué)家們多年來致力于基于藥物基因?qū)W分析發(fā)掘新的潛在的治療策略和分子標(biāo)志物。

　由大量細(xì)胞系構(gòu)成的細(xì)胞系平臺在乳腺癌、肺癌等癌癥研究中證明細(xì)胞系平臺能夠模擬癌癥的遺傳異質(zhì)性和藥物響應(yīng)，通過細(xì)胞系平臺可以發(fā)現(xiàn)與藥物敏感性相關(guān)的分子標(biāo)志物。但是對于肝癌來說，目前發(fā)表的細(xì)胞系只有30株左右，不足以反映肝癌的基因組異質(zhì)性，特別是HBV相關(guān)的肝癌。

　　此次研究公布的肝癌細(xì)胞模型庫LIMORE包含81株肝癌細(xì)胞系，其中31株商業(yè)化肝癌細(xì)胞系，50株新建中國肝癌患者肝癌細(xì)胞系。通過大規(guī)模測序數(shù)據(jù)分析，證明LIMORE能反映原位腫瘤80%的異質(zhì)性。進(jìn)一步整合高通量藥物篩選數(shù)據(jù)，研究人員建立了肝癌基因變異與藥物響應(yīng)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)了新的治療靶點(diǎn)和分子標(biāo)志物，為索拉非尼應(yīng)答患者的預(yù)測提供了DKK1血清學(xué)指標(biāo)。

　　該研究優(yōu)化了體外培養(yǎng)體系，構(gòu)建了50株新的肝癌細(xì)胞系，整合已有的31株肝癌細(xì)胞系，構(gòu)建了目前**的肝癌細(xì)胞系平臺；詳細(xì)描繪了81株肝癌細(xì)胞系突變譜和基因表達(dá)譜，并提供了肝癌細(xì)胞系遺傳背景和藥物響應(yīng)數(shù)據(jù)庫；通過整合分析肝癌細(xì)胞系藥物響應(yīng)和基因組數(shù)據(jù)，描繪了肝癌藥物基因組學(xué)的“藍(lán)圖”，發(fā)現(xiàn)了新的潛在的治療策略和分子標(biāo)志物。

　　生化與細(xì)胞所邱志欣博士、博士研究生章正濤和中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹副研究員為本文共同**作者，生化與細(xì)胞所惠利健、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李亦學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院張海斌和南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院施曉雷為本文共同通訊作者。

研究得到了中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金、上海市科委、科技部和中組部的資助。該工作得到了生化與細(xì)胞所化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺、細(xì)胞分析技術(shù)平臺的大力支持。